系统性红斑狼疮（SLE）作为一种异质性强、累及多系统的自身免疫性疾病，其治疗长期面临挑战。传统治疗手段虽能控制部分患者病情，但对于难治性或复发性患者，仍缺乏有效干预措施。嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法作为精准靶向治疗技术，为SLE治疗带来新希望，而明确其临床应用中的关键考量，是推动该疗法规范化发展的核心。
一、SLE治疗现状与CAR-T细胞疗法的应用背景
SLE以机体免疫耐受破坏、自身抗体大量产生及多器官受累为主要特征，患者病情常呈现反复复发与缓解交替的病程特点，严重影响生活质量甚至危及生命。目前临床常用的治疗方案包括糖皮质激素、传统免疫抑制剂（如霉酚酸酯、环磷酰胺）及生物制剂等，这些疗法虽能通过调节免疫反应减轻炎症损伤，但难以彻底清除致病性免疫细胞克隆。
对于难治性SLE患者，即对至少两种不同作用机制的免疫抑制剂治疗应答不足或不耐受，且病情持续活动或进行性加重者，传统治疗手段往往效果有限，患者面临器官功能不可逆损伤的高风险。在此背景下，CAR-T细胞疗法凭借其精准靶向清除致病性细胞的特性应运而生。该疗法通过基因工程技术对患者自体T细胞进行修饰，使其表达特异性识别靶抗原的嵌合抗原受体，经体外扩增后回输患者体内，实现对靶细胞的特异性杀伤，为难治性SLE治疗提供了突破性选择。
二、CAR-T细胞疗法在SLE中的靶点选择考量
三、CAR-T细胞疗法的制备与工艺质控要点
CAR-T细胞疗法的制备流程复杂，涉及多个关键环节，每个环节的质量控制均直接影响疗法的疗效与安全性，主要包括T细胞采集、基因修饰、体外扩增及制剂制备与储存等步骤。
T细胞采集是制备的起始环节，采集时机需避开患者感染急性期、病情严重活动期或大剂量免疫抑制治疗刚结束时，以保证采集的T细胞具有良好的活性与增殖能力。采集方式通常采用白细胞分离术，需严格遵循无菌操作规范，避免污染。同时，需检测采集样本中T细胞亚群比例、活性及增殖潜能，确保符合后续制备要求。
基因修饰是CAR-T细胞制备的核心步骤，目前常用的基因转导载体包括慢病毒载体和逆转录病毒载体。载体的选择需综合考量转导效率、整合稳定性及安全性，避免因载体插入突变引发的潜在风险。CAR结构设计需包含抗原结合域、铰链区、跨膜区及胞内信号传导区，各结构域的优化组合可增强CAR-T细胞的靶向性、活化能力及持续存活时间。基因修饰后需通过流式细胞术等方法检测CAR阳性表达率，确保达到临床应用标准。
体外扩增阶段需在严格控制的细胞培养体系中进行，优化培养条件（如细胞因子组合、培养温度、气体环境等），促进CAR-T细胞的高效增殖，同时维持其效应功能。扩增过程中需定期监测细胞数量、活性、表型及纯度，清除残留的未修饰T细胞、死细胞及可能的污染物。此外，需检测细胞培养上清液中的细胞因子水平及微生物污染情况，保障细胞制品的安全性。
制剂制备与储存环节需遵循药品生产质量管理规范（GMP）要求，将扩增后的CAR-T细胞制备成符合临床输注标准的制剂，明确细胞浓度、活细胞比例及保存条件。目前常用的储存方式为低温冷冻保存，需验证冷冻复苏后的细胞活性及功能，确保复苏后细胞仍能发挥治疗作用。
四、CAR-T细胞治疗的患者筛选与评估标准
合理的患者筛选是确保CAR-T细胞疗法疗效、降低治疗风险的关键，需建立科学全面的评估体系，涵盖疾病特征、身体状况、治疗史等多个维度。
在疾病相关评估方面，优先考虑难治性SLE患者，即经至少两种不同机制的免疫抑制剂规范治疗后，疾病仍处于活动期（如SLEDAI-2K评分≥10分），或存在严重器官受累（如活动性狼疮肾炎Ⅳ型、神经精神狼疮、严重血液系统受累等），且常规治疗无法控制者。同时需检测患者体内靶抗原表达情况，如CD19或BCMA阳性细胞比例，确保靶向治疗的可行性。此外，需评估患者自身抗体谱（如抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体等）及补体水平，为治疗效果监测提供基线数据。
患者身体状况评估需涵盖多系统功能检查，包括血常规、肝肾功能、心肺功能、凝血功能等，排除严重脏器功能衰竭者。由于CAR-T细胞治疗后存在感染风险，需严格筛查活动性感染（如细菌、真菌、病毒感染），待感染控制后再进行治疗。对于合并恶性肿瘤史的患者，需评估肿瘤复发风险，权衡CAR-T细胞治疗的获益与潜在风险。此外，患者的年龄、营养状况、心理状态及依从性也是重要评估因素，确保患者能够耐受治疗过程并配合长期随访。
治疗史评估需重点关注患者既往免疫抑制治疗情况，包括糖皮质激素用量、免疫抑制剂种类及使用时长、生物制剂治疗史等。长期大剂量免疫抑制治疗可能影响患者自身免疫功能及T细胞质量，进而影响CAR-T细胞的制备效果与治疗应答。对于接受过造血干细胞移植的患者，需谨慎评估其造血功能及免疫重建状态，避免治疗相关并发症风险升高。
五、CAR-T细胞治疗的临床输注与不良反应管理
临床输注过程的规范操作及不良反应的有效防控，是保障CAR-T细胞治疗安全实施的重要环节，需制定标准化的诊疗流程与应急处理方案。
输注前需对患者进行预处理，常用方案包括使用氟达拉滨、环磷酰胺等药物进行淋巴清除治疗，其目的是减少体内抑制性免疫细胞（如调节性T细胞）数量，为回输的CAR-T细胞提供生存空间，增强治疗效果。预处理期间需密切监测患者血常规、肝肾功能及感染指标，及时处理药物不良反应。输注前需再次核对CAR-T细胞制品信息（如患者身份、细胞数量、活性等），确保无误后采用静脉输注方式给药，输注过程中持续监测患者生命体征（如心率、血压、血氧饱和度等），观察有无即时不良反应。
细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T细胞治疗最常见的急性不良反应，主要由活化的CAR-T细胞及免疫细胞释放大量细胞因子引发，临床表现包括发热、乏力、低血压、呼吸困难、多器官功能损伤等。根据CRS严重程度可分为1-4级，需建立分级管理策略：1级CRS以对症支持治疗为主（如退热、补液）；2级及以上需使用托珠单抗（IL-6受体拮抗剂），必要时联合糖皮质激素治疗；严重CRS患者需转入重症监护病房，给予呼吸支持、循环支持等高级生命支持治疗。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）也是CAR-T细胞治疗中需重点关注的不良反应，表现为头痛、意识障碍、癫痫发作、认知功能异常等，严重者可出现昏迷。ICANS的管理需首先排除感染、代谢紊乱、脑血管事件等其他病因，根据严重程度采取相应措施：轻度神经毒性可密切观察，中度及以上需给予糖皮质激素治疗，同时加强神经功能监测与支持治疗。此外，需警惕长期神经毒性的发生，定期进行神经功能评估。
其他潜在不良反应包括感染（如细菌、病毒、真菌感染）、骨髓抑制、肝肾功能损伤、过敏反应等。治疗后需定期进行血常规、生化指标、感染标志物检测，及时发现并处理感染及器官功能损伤。对于B细胞耗竭相关的低丙种球蛋白血症患者，可给予免疫球蛋白替代治疗，降低感染风险。
六、CAR-T细胞治疗的疗效监测与长期随访
疗效监测与长期随访是评估CAR-T细胞治疗价值、优化治疗策略的重要手段，需建立长期、系统的随访体系，涵盖临床疗效、免疫功能及安全性监测。
七、CAR-T细胞治疗的伦理与社会考量
CAR-T细胞疗法在SLE治疗中的应用不仅涉及医学技术问题，还需兼顾伦理与社会层面的考量，确保疗法的公平可及与规范应用。
伦理考量方面，需严格遵循医学伦理原则，包括知情同意、隐私保护、利益风险平衡等。在患者入组前，需以通俗易懂的方式向患者及家属充分告知治疗原理、预期疗效、潜在风险及随访要求，确保其在完全知情的前提下自愿参与治疗。同时需保护患者的个人信息隐私，规范数据收集与使用流程。对于青少年、孕妇等特殊人群，需更加谨慎地评估治疗的获益与风险，必要时成立伦理委员会进行专项审议。
社会层面需关注CAR-T细胞疗法的可及性与经济性。目前该疗法制备成本高昂，限制了部分患者的临床应用，需通过技术优化、规模化生产、医保政策调整等方式降低治疗成本，提高疗法的可及性。同时需加强多中心协作研究，积累真实世界数据，为疗法的医保准入提供依据。此外，需加强对医务人员的专业培训，提高CAR-T细胞治疗的规范化应用水平，确保治疗质量与安全。
八、未来发展方向与挑战
尽管CAR-T细胞疗法在SLE治疗中取得初步成效，但仍面临诸多挑战，未来需从技术优化、临床研究、规范建设等多方面推动其发展。
技术优化方面，需进一步改进CAR结构设计，增强其靶向性与特异性，降低脱靶效应；探索新的靶点或双靶点CAR-T细胞疗法，提高对异质性SLE的治疗效果；开发通用型CAR-T细胞疗法，减少对自体T细胞的依赖，缩短制备时间并降低成本。此外，联合治疗策略（如CAR-T细胞疗法联合免疫调节剂、靶向药物等）的探索，可能进一步提升疗效并降低复发风险。
临床研究方面，需开展大规模、多中心、长期随访的临床试验，明确CAR-T细胞疗法的长期疗效与安全性；探索不同靶点、不同CAR结构及不同制备工艺对治疗效果的影响，优化治疗方案；建立基于患者临床特征与生物标志物的预测模型，实现治疗应答与风险的精准预测。同时需加强真实世界研究，积累不同临床场景下的治疗数据，为疗法的规范化应用提供参考。
规范建设方面，需制定CAR-T细胞治疗SLE的临床指南与技术规范，明确患者筛选标准、治疗流程、不良反应管理及随访要求；建立CAR-T细胞制品的质量控制标准与监管体系，确保细胞制品的安全性与有效性；加强多学科协作团队建设，整合风湿免疫科、血液科、重症医学科、检验科等多学科资源，为患者提供全流程的诊疗服务。
参考文献：
Hsieh EWY, Chung JB, Amin A, et al. Key considerations for advancing chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for systemic lupus erythematosus (SLE): a multi-partner/disciplinary working group perspective. RMD Open. 2025;11(4):e005866. Published 2025 Oct 5. doi:10.1136/rmdopen-2025-005866
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