作者：周哲，徐洪涛，郅扶旻，杜丽坤等，黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江中医药大学附属第一医院内分泌科，黑龙江中医药大学附属第一医院

甲状腺激素是具有高代谢效率、高能量消耗和高产热的一种化合物，对人体全身，特别是肝脏的脂质代谢产生强烈影响，并在体内经过一系列的合成、释放、转化、代谢等过程，形成甲状腺激素代谢物。为更加精确地和特定受体结合，将甲状腺激素的不良反应降到最低，研究人员在甲状腺激素代谢物的基础上，成功开发出甲状腺激素类似物。本文将总结常见的甲状腺激素代谢物和类似物的产生机制以及临床实验研究进展。

1 甲状腺激素代谢物

T4和T3是普遍且经典的甲状腺激素，具有广泛的用途，并且在体内经过一系列复杂的代谢作用后，在各种酶的作用下，产生甲状腺激素代谢物，也就是所谓的“新型甲状腺激素”[1]。结合LC-MS/MS的测量方法[2]，其主要研究方向分为以下几类：3, 5-二碘甲状腺原氨酸（3, 5-diiodothyronine, 3, 5-T2）、3-碘甲状腺胺（3-iodothyronamine, 3-T1AM）、3, 5, 3’, 5’-四碘甲酰基乙酸（3, 5, 3’, 5’-tetraiodothyroacetic acid, Tetrac）、3, 5, 3’-三碘甲酰基乙酸（3, 5, 3’-triiodothyroacetic acid, Triac）和3, 3’, 5’-三碘甲状腺原氨酸（reverse T3, r T3）等[2]。

1.1 3, 5-T2

3, 5-T2被认为是T3的主要生物活性代谢产物，一般由I型或II型脱碘酶催化，然后通过T3的进一步酚环脱碘形成。一项研究检测到人体的内源性T2的平均浓度为78 μmol/L，在血浆生理浓度范围内的3, 5-T2通过AMPK介导的机制，调节mTORC 1/mTOR的比值来调节mTORC1的mTOR的调节相关蛋白（Raptor）复合物的活性，减少肝脏脂肪沉积[3]。 3, 5-T2在较低浓度下的靶点是线粒体，但缺点是在较高浓度下，可以明显地抑制垂体分泌促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）和破坏下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT轴），干扰甲状腺正常的功能，影响经肝脏代谢的药物和类固醇代谢等的反馈调节，并最终导致与甲状腺功能亢进症相类似的心脏不良反应[4]。另外，3, 5-T2不仅在肝脏、垂体或心脏中具有活性，而且还可下调促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）的表达，改变肌肉的组成，导致肌肉从慢肌变为快肌[4]，亦可刺激促生长细胞中生长激素的产生和分泌，同时也会干扰胰岛的功能，改变胰高血糖素和胰岛素的表达和分泌[5]。在动物实验中， 3, 5-T2通过调节NRF-2介导的基因的低表达来改善线粒体的功能，使得肝脏的脂肪含量和相关氧化应激反应降低；另外，还通过G蛋白偶联胆汁酸受体1（G protein-coupled to bile acid receptor-1,  GPBAR-1）的介导或者通过调节胆汁的排泄来使得肝脏的脂肪负荷减少[6]。同样，外源性3，5-T2给药可以刺激脂肪的分解和氧化脂质的代谢，导致动物模型的体质量降低，与此同时，血清中的胆固醇以及肝脏的甘油三酯也明显降低[1]。对肝脏，尤其是对脂质代谢的影响可能是由于3, 5-T2在肝脏中的显著积累所致[5]。一项研究表明，应用3, 5-T2治疗可预防胰岛素抵抗，减轻高血糖、高血脂对人体的危害，并逆转糖尿病以及改善肥胖等[7]。另外，长期3, 5-T2给药可增加静息代谢率，减轻胰岛素抵抗以及

心脏的自主控制，并防止心肌细胞的缺血再灌注损伤[8]。

1.2 3-T1AM

将外源性T3或T4添加到大鼠的肠道制备物中，首先会脱碘为T2，然后脱羧为2碘-甲状腺胺（2 iodo-thyroid amine, T2-AM）（由鸟氨酸脱羧酶催化），并进一步脱碘为碘-甲状腺胺（iodine-thyroid amine, T1-AM）（由III型脱碘酶催化）。近年来发现3-T1AM以及其代谢产物Triac具有和T3拟甲状腺作用相反的功效，尤其是在产热和心脏方面，表现为体温、心率和心肌收缩力降低，同时可逆地降低体温8 ℃[4]。在代谢和神经方面，部分具有协同作用，代谢方面表现为包括胰岛素生成增加和分泌减少，胰高血糖素分泌的增加，以及生成增加的胰岛素向脂质代谢的转变。神经方面表现为在脑内给药时，会调节睡眠以及改变饮食习惯，提升运动量，促进学习，抵抗遗忘，保护神经免受毒性损伤，同时又使细胞自噬增加和痛阈降低，从而产生双相效应[9]。 同时3-T1AM也具有抗肿瘤的功效，可以降低肿瘤细胞的增殖[10]。另外，3-T1AM已在肥胖、血脂异常、神经元损伤和心肌缺血再灌注损伤动物模型的治疗中初有成效[6]。小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，3-T1AM能够通过抑制促炎因子的释放，来减少小胶质细胞介导的炎症反应，同时促进抗炎因子的释放[11]。在小鼠实验中，较低浓度（125 nmol/L～ 1.25 μmol/L）的3-T1AM在缺血再灌注损伤的离体大鼠心脏模型（30 min的全身常温缺血，随后120 min的逆行再灌注）中显示出心脏保护作用，在没有任何血液动力学效应的情况下减少了梗死面积。剂量反应曲线呈钟形，浓度大于12.5 μmol/L无效[1，12]。另外，3-T1AM通过刺激人眼相关细胞的靶点，以最小的0.1 μmol/L和1 μmol/L浓度下的活性，快速增加细胞内钙浓度和全细胞电流，有助于泪液的产生和抑制炎症反应，对于干眼症具有临床意义[6]。目前正在研究，如果以密切的时间关系给药，还可以以相当高的药理学剂量来预防心肌和脑梗死病变[4]。

1.3 Triac

人血浆中的Triac浓度为40～700 μmol/L。Triac被认为是一种潜在的拟甲状腺素，因为它与分子靶点甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor, THR）的结合亲和力与T3相似，甚至更高，因此可以治疗甲状腺激素抵抗综合征。其特点是不同组织对TH的敏感性低下，是由于THR-β[13]参与合成脱碘酶蛋白质中的一组的突变，阻止了和T3充分的结合，因此导致甲状腺功能减退，血清T3和T4升高；而Triac可以和突变的THR-β结合，抑制TSH的产生和分泌，使血清中T3和T4浓度降低，因此，在许多患者中，甲状腺毒性症状包括心动过速、过度出汗和行为异常等问题，得到缓解[14]。另一个潜在的适应证是Allan-Herndon-Dudley综合征（AllanHerndon-Dudley syndrome, AHDS），这是一种罕见的先天性疾病，由于单羧酸甲状腺激素转运蛋白8（monocarboxylate thyroid hormone transporter protein 8, MCT8）的突变，破坏大脑血清中T3和T4的转运，在大脑中表现为甲状腺功能减退，而在心脏和肝脏中表现为甲状腺毒症的矛盾表现，甲状腺功能测定表明T3升高，T4低或者正常，TSH正常。一项分析MCT8缺陷胎儿脑切片的研究发现，大脑皮层中的T3和T4减少了50%，并且逆转了T3含量，但是肝脏中的T3和T4含量正常[15]。由于Triac的细胞转运不依赖于MCT8，因此正在研究将Triac作为AHDS的潜在治疗方法。一项回顾性队列研究[1]表明：Triac治疗可以快速且有效地降低血清T3浓度，改善甲状腺毒症，对所有年龄段的MCT8缺陷患者均有持续有益影响[14，16]。并且早期Triac治疗可改善MCT8缺乏的相关脑网络功能障碍，尤其是在高剂量下，Triac治疗能够在不存在MCT8的情况下防止脑改变，目前已经用于I期临床试验，可以安全和有效地控制周围甲状腺毒症，降低体质量、心率和血 压[17]。临床研究表明，给予刚出生时具有MCT8缺陷小鼠以Triac治疗，可以完全防止异常神经的发育。另一项研究表明，如果在生命的早期开始治疗，可能会促进神经系统的发育[18]。最后，由于Triac可以通过THR-α诱导胚胎珠蛋白基因的表达，因此，可能有助于开发治疗α-地中海贫血或镰状细胞病的新疗法[19]。

1.4 Tetrac

Tetrac是在人血清中以低纳摩尔浓度发现的生理性T4的代谢物。T3和T4通过整合素αvβ3上的细胞表面受体刺激间充质干细胞向促肿瘤、促血管生成表型分化，而Tetrac可以与细胞膜αvβ3整联蛋白受体结合，作为特异性抑制剂，可逆转这种分化作用[20]，利用这种效应可以抑制各种肿瘤血管的生成、增殖和迁移等，显示出Tetrac作为抗癌剂有效性的前景[21]。

1.5 r T3与3型脱碘酶（type 3 deiodinase, Dio3）

T4由于Dio3而在第5位内环脱碘产生rT3，它和T3不同，由于rT3与THR的结合较弱，因此它被认为是代表甲状腺激素代谢的非活性终产物，2型脱碘酶（type 2 deiodinase, Dio2）通过T4的外环脱碘生成T3，Dio3的表达增加和Dio2的表达减少，从而产生rT3，阻止了细胞分化[22]，有助于细胞增殖。肿瘤细胞正因为从头表达了Dio3并形成rT3，使得肿瘤细胞的增殖作用更加明显，因此下调Dio3可以阻止肿瘤增殖，所以Dio3抑制剂可以进行抗肿瘤治疗[4]。

2 甲状腺激素类似物

甲状腺激素类似物是具有与甲状腺激素分子结构类似的一种化合物，而对于甲状腺激素类似物的开发，是基于TH对脂质代谢的影响，尤其是高胆固醇血症。为了更好地将甲状腺激素的有益作用和不良反应分开，进一步探究甲状腺激素类似物的效应。甲状腺激素的核受体亚型分为THR-α和THR-β[23]。THR-α和THR-β分别负责心脏和人体代谢反应，THR-α主要存在于心脏、脑和骨骼中，而在大脑中，尽管THR-α亚型在神经元发育中起重要作用，但THR-β已被认为在髓鞘再生过程中起关键作用[24]。 代谢作用主要由核受体β亚型介导，在降低甘油三酯和胆固醇，改善胰岛素敏感性，促进肝脏再生和减少细胞凋亡方面具有重要作用。THR-β1在大多数组织中广泛表达，但主要在心肌中占主导地位，也是TH过量的心脏不良反应的原因。THR-β3在大鼠脂肪组织中已被发现。具有THR-β选择性的类似物，在临床试验中发现主要有如下一些化合物，包括GC-1（sobetirome）、KB-2115（eprotirome）、KB-141、VK-2809（MB-07811）、MGL-3196（resmetirom）、 3, 5-二碘甲状腺丙酸（3, 5-Diiodiothyropropionic, DITPA）和新型拟甲状腺素化合物：IS-25及其前药TG-68等，所有这些化合物都可以降低胆固醇，在不同的领域可以发挥巨大的潜力，现总结如下[25]。 

2.1GC-1

GC-1是被挖掘最多的具有T3代谢特征的类似物，因为其对THR-β的结合和激活具有一定的选择性。GC-1可以降低胆固醇和甘油三酯，来预防动脉粥样硬化，并可有效地刺激棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）产热，从而减少脂肪量[24]。GC-1已经完成了I期临床试验，具有降脂作用[26]。将GC-1通过新型植入式纳米通道膜装置来联合给动物模型给药，可以实现低剂量持续给药，没有产生心脏的不良反应，机制为GC-1通过激活白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）上的THR而降低体质量并减轻代谢综合征的症状，在减少内脏脂肪的堆积和改善胰岛素抵抗方面，拥有巨大潜力。同时，该装置如果和锻炼相结合，可以用来治疗糖尿病前期或肥胖症[27]。GC-1已经被提出用于治疗X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenocerebral leukodystrophy, X-ALD），并且在体内分布于中枢神经系统（central nervous system, CNS）中，由于结构中羧酸负电荷基团的存在使得GC-1难以穿过血脑屏障，为了将GC-1的THR-β选择性地快速通过血脑屏障，遂生产出GC-1的前体药，称为Sobetiramides（Sob-AM2），因为其可显著增加GC-1向大脑的递送，同时减少在血液和外周器官中活性药物的暴露，所以作为治疗X-ALD的潜力可能优于GC-1[28]。GC-1、Sob-AM2也可以治疗脱髓鞘疾病，例如多发性硬化症（sclerosis multiple, MS）[24]。另外一项研究中，在使用GC-1提前处理的部分肝切除的动物模型中，肝细胞增殖显著增加，而且没有明显的不良反应。因此，GC-1可以作为肝增殖的有效诱导剂[24]，同时，也可能有助于治疗哺乳期甲状腺功能减退症，因为它可以防止THR-α信号在此期间的有害影响[29]。

2.2 KB-141

由于GC-1选择性地沉积在肝脏中，分不清是生理性选择还是THR-β的选择性沉积。于是研究另外一种代谢物KB-141，它与THR-β的结合亲和力是THR-α的14倍，并且其诱导心率增加的能力与其降低胆固醇的活性之间存在10倍的差异[30]，KB-141和T3一样，都以剂量依赖性的方式降低胆固醇，而KB-141的效力约为T3的30%，同时在降低胆固醇的过程中也可降低TSH。KB-141在2008年时已经显示出通过刺激代谢率和耗氧量来降低体质量的作用前景[31]，对灵长类动物的初步研究表明，KB-141不仅可以降低胆固醇的水平和体质量，并适度增加代谢率，而且剂量比产生心动过速所需的剂量低10至30倍[32]。然而，在KB-141被用做减肥药或者治疗代谢综合征的时候，TSH的降低也是无法避免的，很容易伴发脑性甲状腺功能减退症[33]。

2.3 KB-2115

KB-2115对THR-β的亲和力略高于THR-α，并显示选择性肝摄取，通过选择性结合THR，可以将LDL-C浓度降低40%，且不会产生不良反应[34]。但在一项III期临床试验中，236例高胆固醇血症患者使用KB-2115（每日剂量为50和100 μg）后，出现4例肝酶显著增加，加上对动物的平行实验表明，KB-2115导致动物软骨损伤，该试验最终被终止[25]。

2.4 MGL-3196

MGL-3196是一种对THR-β的选择性比THR-α高28倍的选择性口服激动剂[35]，对肝脏具有靶向作用，目前已进入III期临床试验[36]。研究结果显示，人体对50～200 mg/d的MGL-3196具有良好的耐受性，可诱导血脂降低，包括LDL-C和甘油三酯等[30]，同时可以避免心脏和骨骼中过量的TH产生不必要的全身作用，这些作用主要是通过THR-α介导[37]。因此对治疗非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）和相关血脂异常有巨大潜力。一项多中心随机对照的II期临床试验，将348例患者随机分为MGL-3196组和安慰剂组，并通过计算机系统以2:1的比例随机分配接受80 mg MGL-3196或匹配的安慰剂，每天口服1次，MGL-3196治疗12周和36周时，差异有统计学意义（P＜0.001），MGL-3196组肝脂肪含量显著减少，人体对MGL-3196耐受性良好，最常见的不良反应是腹泻和恶心，不过通常都是一过性的。最后推测MGL-3196降低NASH患者的肝脏脂肪的机制，主要是通过促进脂肪自噬，增加肝脏中的线粒体β氧化和恢复正常线粒体功能，从而减少脂毒性，同时降低LDL-C[38]。另外，在 《Lancet》杂志上，报道了将125例患者分为MGL-3196组（n=84）和安慰剂组（n=41）治疗36周，在第12周时，效果显著，表明NASH患者的动脉粥样硬脂质谱显著改善，并同时也具有心血管获益的潜 力[39]。

2.5 VK-2809（MB-07811）

在最初，为了克服THR-β激动剂在肝外组织中激活所产生的心动过速、甲状腺激素轴抑制和骨质流失等有害作用，于是新策略是开发具有肝靶向的“THR激动剂前药”。VK-2809（以前称为MB-07811）是一种强效且具有选择性的THR-β激动剂，可以将局部的甲状腺激素效应转化为对NASH的肝脏脂肪含量的有效清除[40]。对于轻度高胆固醇血症的患者，给予VK-2809可以明显的降低LDL-C和甘油三酯，令人更加惊喜的是，人体对此次结果耐受性良好[24]。目前正在进行NASH的II期临床试验，结果表明同样可以改善脂肪含量，机制为VK-2809会被位于肝脏的特异性酶激活，释放出活性代谢物VK-2809A（MB-07344）和反应性副产物VK-2809B，VK-2809B可被一系列酶所介导的解毒作用排出体外[41]。因此，VK-2809作为新药在治疗多种与脂质相关的肝脏病变方面具有极大潜力。

2.6 DITPA

DITPA可作为THR激动剂，其化学结构与T3相似，具有与TH相似的正性肌力作用，但对于全身影响很小。DITPA在大脑中的生物利用度很高，在肝脏中也不会产生甲状腺毒性作用，可以改善外周甲状腺功能亢进状态和人体代谢，因此具有治疗AHDS患者的潜力[42]。DITPA可以促进小动脉的生长，减少心室重塑，并限制梗死血管的扩张和梗死后心脏射血分数的下降[43]。可在心肌缺血后早期使用，原因是心肌梗死后的心肌缺血会引发炎症反应，IL-6是一种关键的促炎细胞因子，在心肌梗死的急性期发挥有害作用，DITPA治疗后，可以使梗死后升高的IL-6水平恢复[44]。另外一项II期临床试验表明，DITPA能明显降低LDL-C、体质量、全身血管阻力以及增加心脏指数等[45]。

2.7 IS-25及其前药TG-68

由于TH及其衍生物的长期使用，会对心脏和肌肉骨骼系统等多个器官产生不良反应，但这些不良反应主要由THR-α介导，因此选择性激活THR-β是开发新药物的新方向[46]。在近期使用GC-1作为支架化合物合成了一种新型无卤素THR-β选择性激动剂IS-25及其前药TG-68[47]。在大鼠中，使用两种新型THR-β激动剂（即IS-25和TG-68）进行治疗可以诱导肝细胞的增殖，且没有任何的肝脏损害和心脏肥大的征象，主要是使静止的肝细胞重新进入细胞周期，从而发生增殖[48]。另外，使用TG-68对喂养高脂饮食的大鼠进行短期治疗后，不仅使得肝脏的脂肪以及血清甘油三酯和胆固醇减少，而且让癌前病变消退，以及肿瘤标志物和分化肝细胞标志物的重

新获得，进一步证明了TG-68可以治疗与NAFLD相关肝癌的应用前景[49]。因此，IS-25及其前药TG-68，在肝脏的再生治疗或者一些癌症以及外科手术中具有广阔的应用前景。

3 总结

甲状腺激素代谢物的普遍作用为降低血清中的血脂，可改善肝脏的脂肪代谢，且由于分布在人体的不同部位，作用于不同的受体靶点，因此产生不同的效应，对肝脏、心脏、甲状腺、肌肉、神经等不同部位产生的病变均有改善作用，且在抑制肿瘤的增殖方面，具有巨大的潜力。但由于不同的化合物产生明显的效应时所涉及的最佳用量、效应产生的机制和伴随的不良反应没有完全明确；另一方面，现在大多研究还停留于实验室阶段，未来需要更多的临床试验来验证，以及开发出更安全有效的化合物和如何将对人体的不良反应降到最低，更待进一步的探究。甲状腺激素类似物的开发，可以更好地将甲状腺激素的有益作用提升，不仅改善与甲状腺疾病相关的病变，同时也为其他领域的探究开辟了新天地，尤其是新型拟甲状腺激素化合物的使用，在治疗癌症的可能性方面又向前迈出了一大步。

参考文献略。

来源：周哲, 徐洪涛, 郅扶旻, 等. 甲状腺激素代谢物和类似物的作用机制及研究进展[J]. 温州医科大学学报, 2025, 55(2): 153-160.

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