作者：冯旸子，范琳媛，白文佩，刘朝晖，首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院妇科，首都医科大学附属北京世纪坛医院

透明质酸（hyaluronic acid，HA）是人体组织细胞外基质的组成部分，对所处细胞及器官起润滑与滋养作用，并提供细胞代谢的微环境。HA具有强亲水性，有良好的黏弹性和应变性。由于HA的特性，目前广泛应用于医疗美容、干眼症、骨关节炎等多个方面［1］。

HA在妇产科中多用于预防盆腔组织和子宫内膜组织粘连［2-4］。最近多项研究发现，阴道内应用HA对下生殖道的屏障保护及修复可起到重要作用。因此，本文对HA在妇科阴道内应用的基础研究及临床研究予以综述。

1  HA用于绝经过渡期及绝经后期女性的绝经生殖泌尿综合征

绝经生殖泌尿综合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM）是指绝经过渡期及绝经后期女性因雌激素及其他性激素水平降低引起的生殖道、泌尿道萎缩以及性功能障碍等症状和体征的集合，可能影响多达50%的绝经后女性［5］。GSM生殖系统症状包括外阴阴道干涩、烧灼感及性生活障碍等，泌尿系统症状包括尿急、尿痛、反复下尿路感染等。目前认为，无绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）禁忌证的女性可采用系统MHT治疗或应用阴道雌激素制剂联合阴道保湿剂或润滑剂，有MHT禁忌证者首选非激素类阴道保湿剂或润滑剂治疗。常用的阴道保湿剂和润滑剂包括HA凝胶、人源Ⅲ型胶原蛋白及甘油类制剂等［6］。其中HA凝胶可以附着于阴道壁并将水分子释放到组织中使组织水合，使水和电解质迁移到阴道真皮血管中导致血管扩张，增加粘膜的血液供应，有效缓解GSM相关症状［7］。

一项系统综述纳入了5项RCT研究，共包括335例处于45~70岁之间的绝经过渡期及绝经后期女性。研究发现，HA在治疗GSM相关症状方面具有与雌激素相当的有效性、安全性及耐受性［7］。另一项系统综述纳入了6项研究，共包括311例绝经过渡期及绝经后期女性。研究发现，HA和雌激素均能有效改善阴道萎缩及性交困难，HA可用于MHT禁忌证患者或更倾向于应用非激素治疗的患者［8］。

一项随机对照研究将300例有GSM相关症状的女性随机分为两组，分别采用阴道用HA凝胶5 mg及阴道雌二醇片10 μg治疗1个月。研究发现，治疗后的阴道健康指数（vaginal health index，VHI）均较治疗前明显改善（P＜0.001），两组疗效差异无统计学意义（P=0.712），且在改善外阴阴道瘙痒方面HA较雌激素更有效（P=0.002）［9］。

一项研究对50例患有外阴阴道萎缩的女性进行HA及多核苷酸的外阴及阴道皮内注射治疗。研究发现，在4次疗程后即刻及疗程结束1个月后患者的VHI、外阴健康指数及女性性功能指数（female sexual function index，FSFI）均有明显改善（P均＜0.001），且未观察到不良反应［10］。 

另一项研究对50例患有外阴阴道萎缩的女性进行阴道内应用HA及高浓度常压氧的治疗。研究发现，在治疗结束后患者主观症状明显改善，阴道镜及巴氏涂片均显示阴道上皮的弹性明显改善，且细胞质内可见HA小泡，证实了HA在组织水平的再生作用［11］。

2  HA用于恶性肿瘤治疗后生殖系统相关症状

乳腺癌术后辅助内分泌治疗是其治疗中的重要组成部分，治疗期限一般为5~10年。内分泌治疗产生的雌激素缺乏症状如外阴阴道萎缩及性生活障碍会极大地影响乳腺癌患者的生活质量，其中近20%的女性因此而决定停止内分泌治疗［12-13］。

一项随机对照研究将绝经后应用芳香化酶抑制剂辅助治疗的乳腺癌患者随机分为3组：积极治疗组分别应用HA及含乳杆菌的阴道保湿霜，常规治疗组无其他干预措施。研究发现，共49例患者完成随访，积极治疗组患者女性性困扰量表评分明显低于常规治疗组，且应用HA组FSFI改善优于应用乳杆菌组［14］。

另一项随机对照研究将43例49~58岁的有相关生殖系统症状的乳腺癌患者随机分为激光治疗组及HA治疗组，HA治疗组应用阴道HA栓剂；激光治疗组共接受2次铒激光治疗，间隔1个月。研究发现，两组患者VHI评分均显著改善，且HA治疗与激光治疗无显著差异［15］。

一项前瞻性研究对40例有相关生殖系统症状的乳腺癌患者采用氧气联合HA的治疗方法，将95%的氧气以2 L/min的流速输送至阴道内15 min，在最后5 min加入0.2%的HA溶液，共治疗5次。研究发现，治疗后VHI评分及FSFI评分较前显著改善，且因疼痛而无性行为的女性比例显著降低［16］。 

妇科恶性肿瘤患者手术、化疗和放射治疗等治疗方式导致的雌激素缺乏相关症状同样极大地影响患者的生活质量。一项前瞻性研究对43例接受全子宫切除术及术后放射治疗的子宫内膜癌患者采用HA治疗。患者在前2周每天应用HA，后每周3次，持续12~14周。研究发现，应用HA治疗后患者的阴道评估量表评分、外阴评估量表评分及FSFI等均较前明显改善［17］。

一项前瞻性研究将45例手术后接受阴道近距离放疗及化疗的子宫颈癌患者分为研究组及对照组，研究组每天在阴道放置两枚含低分子HA、维生素A及维生素E的栓剂，持续4个月，对照组无特殊处理。研究发现，应用HA栓剂组阴道出血、疼痛及黏膜炎症、发生率较对照组均明显降低，且通过阴道组织学活检证实其炎症、纤维化及细胞异型性发生率较对照组也明显降低［18］。 

一项回顾性研究分析了72例接受阴道内近距离放射治疗的妇科恶性肿瘤患者，其中15例将HA凝胶注射于直肠阴道隔，其余57例未注射HA凝胶。研究发现，在中位随访期长达57.7个月的随访中，应用HA组放射治疗后直肠出血发生率明显低于未应用HA组［19］。

3  HA应用于外阴阴道假丝酵母菌病

外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）是常见的下生殖道感染性疾病。VVC具有顽固反复发作的特点，目前针对VVC的抗真菌药物虽对白假丝酵母菌均具有较好的抗菌活性，但杀菌、抑菌的同时并未改善阴道局部免疫防护功能，易引起真菌耐药，因此VVC反复发作患者的治疗并不理想。

一项体外研究发现，阴道上皮细胞被白假丝酵母菌感染后，白细胞介素（IL）-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-17等细胞因子水平均显著降低［20］。其原因可能是真菌的侵袭作用导致阴道上皮细胞结构与功能被破坏，阴道上皮细胞天然免疫功能受损。而真菌感染的上皮细胞加 HA 作用后，可使Th1 /Th2平衡向Th1偏移，从而增强细胞介导的抗真菌感染免疫应答。且扫描电镜结果显示，白假丝酵母菌感染后阴道上皮细胞胞膜破损，表面微绒毛结构及胞浆褶皱减少或消失，白假丝酵母菌菌丝将细胞挑起，导致细胞大片死亡。经 HA 治疗后，上皮细胞形态及活力良好，表面布满微绒毛及微绒毛嵴，基本恢复正常状态。说明HA可促进Th1介导的细胞免疫应答，修复阴道黏膜上皮细胞，可能为未来VVC的治疗提供更多选择［20］。

另一项体外研究采用类过氧化物纳米酶与乳杆菌结合，开发出一种响应性HA水凝胶（FeLab）。HA可被白假丝酵母菌分泌的HA酶快速降解，从而在局部特异性的释放乳杆菌和纳米酶。研究在外阴阴道假丝酵母菌病小鼠模型中发现，纳米酶和乳杆菌产生的羟基自由基既可对真菌有杀灭作用，同时有利于阴道黏膜的修复，且可调节阴道微生物群以减少VVC复发［21］。

4  交联透明质酸

交联透明质酸是透明质酸经交联剂交联修饰得到的具有三维立体结构的高分子凝胶，具有更大、更稳定的分子，在组织中维持的时间较长，同时具有与透明质酸相同的生物相容性及粘弹性。

一项前瞻性研究对20例绝经后女性采用多点阴道黏膜内注射交联型HA的治疗方法，研究发现患者的GSM相关生殖系统症状显著减轻，FSFI评分显著改善，且I型胶原蛋白α1（CoL1A1）和Ⅲ型胶原蛋白α1（CoL3A1）基因表达显著增加（P=0.0002和P=0.0010），表明交联型HA可刺激胶原蛋白形成。但阴道黏膜厚度无明显变化（P=0.8596）［22］。

另一项前瞻性研究对15例绝经后慢性外阴裂伤患者采用在外阴损伤部位下方注射0.2~0.3mL的19 mg/mL交联型HA的治疗方法，研究发现，与基线相比在注射后3个月（P=0.005）、6个月（P=0.015）、9个月（P=0.010）的外阴阴道症状问卷（vulvovaginal symptoms questionnaire，VSQ）评分有显著改善，且耐受性良好［23］。

5  结语

HA由于强亲水性、良好的黏弹性和应变性等特点被广泛应用于临床，其在妇产科多用于预防组织粘连，包括预防腹腔镜及剖宫产术后粘连、治疗宫腔粘连等。最近多项研究发现，阴道内应用HA对GSM相关症状具有与雌激素几乎相当的有效性、安全性及耐受性，可作为雌激素的替代品用于激素治疗禁忌证患者或更倾向于应用非激素治疗的患者。阴道内应用HA也可有效改善乳腺癌、妇科恶性肿瘤手术、化疗和放射治疗等治疗后的相关生殖系统症状，且可降低炎症、纤维化及细胞异型性发生率。体外研究发现HA还可促进细胞免疫应答，修复阴道黏膜上皮细胞，可能为未来VVC的治疗提供更多选择。另外，交联HA是交联修饰后具有三维立体结构的高分子凝胶，具有更大、更稳定的分子，有高抗降解性能等特性，未来还需更多研究探索其潜在应用前景。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  冯旸子：文献检索及筛选、起草文章；范琳媛，白文佩：审阅修改；刘朝晖：立项、审阅修改

参考文献略

来源：冯旸子，范琳媛，白文佩，等.透明质酸在阴道内的应用研究［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(11)：1146-1148.

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