前言

VRN110755是一种新型口服小分子EGFR突变选择性抑制剂。在多种物种中，在多种动物模型中，VRN110755显示出较高的脑组织渗透能力（猴子实验中Kp_uu, CSF > 2.0）。临床前研究显示其对多种EGFR突变具有抑制效力，并在全身及中枢神经系统（CNS）中展现出较强的抗肿瘤疗效。

本研究为一项正在进行的开放性、多中心I/II期临床试验，旨在评估VRN110755在经现有治疗方案（包括EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效学（PK/PD）特征及抗肿瘤活性。研究允许纳入伴有稳定、无症状的脑转移和/或软脑膜转移（BM/LM）的患者。

截至2025年10月2日，共有53例患者在剂量递增和扩展队列（80、160和240 mg）中接受VRN110755治疗（剂量范围10-400 mg）。

PK分析显示，药物暴露量与剂量成正比。在320 mg的剂量下，VRN110755对常见EGFR突变的靶点占据率（Ctrough/IC50）是80 mg奥希替尼的四倍。

在至少接受过2线前期治疗（包括EGFR-TKI）的21例可评估患者中（剂量≥160 mg），4例达到部分缓解，16例疾病稳定，疾病控制率（DCR）达到95.2%。在基线携带C797S突变的患者中（n=4），客观缓解率（ORR）为75%（3/4）。EGFR ctDNA的动态变化与PK相关，突变ctDNA被有效清除。此外，2例脑部病灶的患者病灶完全消失，证实VRN110755具有较高的CNS活性。

安全性方面，治疗相关不良事件（TRAEs）较轻，1级占36%，2级占6%，未见≥3级TRAEs或剂量限制性毒性。最常见的不良事件为1级皮疹（13%）。值得注意的是，与现有的EGFR抑制剂相比，VRN110755的腹泻发生率显著更低，且未见间质性肺病（ILD）或QTc间期延长等严重毒性，显示出其独特的安全性特征。

在Ia期研究中，VRN110755展现出良好的药代动力学特征、中枢神经系统渗透性及差异化的安全性。其在经多线治疗、C797S阳性及/或伴有脑转移的患者中表现出良好的抗肿瘤活性，支持VRN110755有望成为更优的EGFR抑制剂选择。

Enozertinib（ORIC-114）是一种新型口服、具有脑渗透性的不可逆EGFR和HER2突变抑制剂。本项I/II期研究（NCT05315700）旨在评估其在携带经治非典型EGFR突变（包括EGFR P环及αC-螺旋压缩性突变，简称PACC突变）晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，无论是否伴有中枢神经系统转移。

患者按1:1比例随机分配接受每日一次80 mg或120 mg的Enozertinib治疗。允许纳入未治疗、稳定且无症状的脑转移患者。研究的主要终点为是确定推荐的II期剂量，次要终点包括安全性、研究者评估的ORR以及中枢神经系统ORR。

截至2025年8月29日，共入组47例患者（80 mg组25例；120 mg组22例），患者中位年龄为63岁，女性占69%，55%伴有脑转移，既往中位治疗线数为二线。

剂量下调发生在14%（80 mg）与50%（120 mg）的患者中。在携带PACC突变的中位三线治疗人群且可评估疗效的患者中，初步ORR为48%。由于120 mg组剂量下调率较高，大多数下调发生在第2周期早期，基于平均每日剂量计算的有效剂量分析显示，有效80 mg剂量的ORR为46%；仅3例患者维持在有效120 mg剂量。在两个剂量组中均观察到多例患者的中枢神经系统活性。中位随访4个月时，83%的患者仍在治疗中并持续响应。

Enozertinib总体耐受良好，未出现因TRAEs导致的停药。最常见的TRAEs为腹泻、甲沟炎、口腔炎、皮疹、恶心和瘙痒，大多为1-2级，与EGFR野生型抑制的靶向毒性一致，未观察到脱靶毒性。

Enozertinib在携带EGFR PACC突变的中位三线及以上NSCLC患者中，以每日一次80 mg的有效剂量展现出令人鼓舞的抗肿瘤及中枢神经系统活性，且安全性可耐受，支持其作为推荐II期剂量进行后续研发。

参考文献：

1. Myung-Ju Ahn, et al. Safety profile and anti-tumor efficacy of VRN110755, a highly selective, brain penetrant EGFR inhibitor for patients with EGFR-driven non-small cell lung cancer. 2025 ESMO Asia Abstract LBA12.

2. Min Hee Hong, et al. Enozertinib (ORIC-114), a highly selective, brain penetrant EGFR and HER2 inhibitor, in previously treated NSCLC with EGFR atypical mutations: Randomized dose optimization and CNS activity. 2025 ESMO Asia Abstract LBA15.