模拟生理胰岛素分泌理念

开启预混胰岛素的探索

胰岛素自1922年首次应用于糖尿病以来，始终是糖尿病患者血糖管理的重要手段。健康人群的生理性胰岛素分泌模式包括持续稳定的基础胰岛素和进餐刺激的餐时胰岛素（图1）1,2。

图1.健康人群的生理性胰岛素分泌模式

临床中，接受外源性胰岛素治疗的患者可能出现“Somogyi现象”和“黎明现象”。

“Somogyi现象”是由于前一天注射的胰岛素在夜间出现作用高峰，导致夜间低血糖，而随后机体负反馈调节机制可能导致清晨高血糖3-5；“黎明现象”是由于清晨时胰岛素拮抗性激素升高，加重胰岛素抵抗，使内源性葡萄糖产生增加、胰岛素作用减弱，导致清晨血糖升高3-5。

这两种现象提示外源性胰岛素治疗应模拟生理性胰岛素分泌模式，才能实现全天平稳控糖3-5。既往“基础+餐时”方案贴合生理性胰岛素分泌模式，但需要每日多次注射，注射次数的增多会降低患者治疗依从性6。为了模拟这种生理性胰岛素分泌，同时避免注射次数较多的缺陷，研发者开启了预混胰岛素的探索之路。

从最早的动物预混胰岛素，到预混人胰岛素再到预混胰岛素类似物，预混胰岛素制剂持续发展，不断优化。预混胰岛素兼顾空腹和餐后血糖控制，减少了注射次数，在中国 T2DM患者中应用广泛7。然而，预混胰岛素仍存在一些不足之处8,9：

预混胰岛素通过往人胰岛素或速效胰岛素类似物中添加精蛋白，延长一部分短效胰岛素的作用持续时间，但其延长作用持续时间的能力有限，无法实现基础胰岛素类似物的长效作用⁸。

预混胰岛素的餐时成分与基础成分相互干扰、效应叠加，因此导致一个不理想的、延长的降糖作用，即“肩效应”，容易诱发餐后低血糖⁸。

预混胰岛素在注射前需要充分混匀，混匀不充分易造成胰岛素注射液浓度不稳定，导致吸收不稳定，不利于血糖的平稳控制⁸。调查显示，31%的患者不知道注射前需要摇匀⁹。

原研德谷门冬双胰岛素

开启”双胰岛素”控糖新时代

为避免预混胰岛素的不足，尝试将两种独立的基础与餐时胰岛素类似物进行组合，但并非任意两种胰岛素都可以组成双胰岛素8。原研德谷门冬双胰岛素的问世为T2DM患者带来新的曙光。与预混胰岛素的单一胰岛素成分不同，原研德谷门冬双胰岛素由70%德谷胰岛素+30%门冬胰岛素组成，其中的德谷组分以“T3R3”构象稳定存在，这一特性是与门冬胰岛素（制剂中以单六聚体存在）组合后仍各自独立稳定存在的基础10。两种组分相互独立，保持各自药效学特点（图2），不仅兼顾空腹血糖和餐后血糖，还能够避免预混胰岛素的“肩效应”，减少低血糖风险11。另外，原研德谷门冬双胰岛素注射前无需混匀，可灵活变动给药时间，只要随主餐即可，较预混胰岛素更为灵活便捷12,13。

图2.原研德谷门冬双胰岛注射后的葡萄糖输注率

目前，多项RCT及RWE证据已经证实原研德谷门冬双胰岛素较预混胰岛素具有更好的疗效及安全性11,14：

纳入543例胰岛素治疗控制不佳的中国T2DM患者（其中约80%既往应用预混胰岛素治疗）。结果证实与门冬胰岛素30相比，原研德谷门冬双胰岛素HbA1c控制相似，FPG更优，并且确证性低血糖和夜间确证性低血糖分别显著降低43%及47%11。

纳入878例既往接受除原研德谷门冬双胰岛素外的任何降糖药物治疗的中国成人T2DM患者。结果显示，从预混胰岛素转换为原研德谷门冬双胰岛素治疗，患者HbA1c和FPG均显著降低，低血糖发生风险小；90%以上既往使用预混胰岛素治疗的患者愿意和更偏好使用原研德谷门冬双胰岛素治疗（图3）¹⁴。

图3.愿意使用和偏好使用原研德谷门冬双胰岛素治疗的患者占比

基于丰富且坚实的循证证据，《基层2型糖尿病胰岛素应用专家共识（2021版）》明确推荐双胰岛素作为预混胰岛素的升级选择15。《德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见》进一步指出，预混胰岛素可等剂量转换为原研德谷门冬双胰岛素QD或BID（图4）16。

图4.预混胰岛素可等剂量转换为原研德谷门冬双胰岛素QD或BID

综上所述，原研德谷门冬双胰岛素以其独特的双组分设计，实现了基础与餐时组分的"独立存在和互不干扰"，更精准地模拟了生理胰岛素分泌，为临床提供了降糖疗效更优、安全性更佳、使用更灵活的控糖新选择。随着循证证据的持续积累与临床经验的不断丰富，原研德谷门冬双胰岛素将助力更多中国T2DM患者实现长期平稳的血糖控制。